2025 年 10 月 6 日，諾貝爾生理學或醫學獎重磅揭曉 —— 美國系統生物學研究所的瑪麗・布倫科(Mary E. Brunkow)、索諾瑪生物治療公司的弗瑞德・拉姆斯德爾(Fred Ramsdell)，以及日本大阪大學的坂口志文(Shimon Sakaguchi)，因在 “外周免疫耐受” 機制領域的突破性發現共同摘得桂冠。他們的研究層層遞進，揭開了免疫系統如何精準分辨 “敵我”、避免攻擊自身組織的深層奧秘，不僅重塑了人類對免疫穩态的認知，更為自身免疫疾病、癌症治療及器官移植等領域開辟了全新路徑。
一、免疫難題：為何免疫系統 “不打自己人”?
人體免疫系統是抵禦外來病原體的 “防線”，每天需應對成千上萬的微生物侵襲。但病原體常進化出 “僞裝術”—— 模拟人體細胞特征躲避免疫攻擊，這就要求免疫系統必須具備極緻的 “分辨力”：既要精準清除外敵，又要絕對 “克制” 不傷害自身器官。一旦這種平衡被打破，免疫系統就可能 “敵我不分”，引發 1 型糖尿病、類風濕關節炎等自身免疫疾病，或因 “過度克制” 導緻腫瘤細胞逃避免疫監視。
長期以來，科學界普遍認為免疫耐受的核心是 “中樞耐受”—— 在胸腺中，可能攻擊自身組織的免疫細胞會被提前清除。但這一理論無法解釋：為何仍有部分人會患上自身免疫疾病?免疫系統在胸腺之外的 “外周組織” 中，是否還存在另一層 “防護機制”?三位諾獎得主的研究，正是圍繞這一關鍵問題展開，最終找到了守護免疫平衡的 “關鍵調解員”。
二、關鍵突破：從 “調節性 T 細胞” 到 “基因開關 Foxp3” 的層層解碼
1. 坂口志文：發現外周免疫的 “刹車細胞”
1995 年，坂口志文的研究打破了 “中樞耐受” 的單一認知。他通過實驗觀察發現，即便經過胸腺的 “篩選”，仍有部分具有潛在攻擊性的 T 細胞會進入外周組織;而健康人體内，這些 “危險細胞” 始終處于 “休眠狀态”，不會攻擊自身組織。進一步研究中，他首次識别出一種特殊的 T 細胞亞群 ——調節性 T 細胞(Treg 細胞)。
這種細胞如同免疫系統的 “巡邏隊”，能主動監測其他免疫細胞的活性：當發現免疫反應過度激活、或免疫細胞誤認 “自身為外敵” 時，調節性 T 細胞會通過分泌抑制因子、直接接觸 “安撫” 等方式，抑制免疫細胞的攻擊行為，從而在 “外周組織” 中構建起第二層免疫耐受防線。這一發現不僅提出了 “外周免疫耐受” 的全新理論，更明确了調節性 T 細胞是維持免疫平衡的 “核心刹車”。
2. 布倫科與拉姆斯德爾：鎖定 “刹車失靈” 的基因密碼
2001 年，布倫科與拉姆斯德爾的研究為 “外周免疫耐受” 找到了分子層面的關鍵證據。他們在研究一種特殊小鼠模型時發現：這類小鼠天生易患多器官自身免疫疾病，且症狀與人類罕見病 “免疫失調、多内分泌腺病、腸病伴 X 染色體連鎖綜合征(IPEX 綜合征)” 高度相似。通過基因測序，兩人最終鎖定病因 —— 小鼠體内的Foxp3 基因發生突變。
進一步研究證實，人類 IPEX 綜合征的緻病根源也是 Foxp3 基因突變：該基因正常時，人體能穩定産生功能性調節性 T 細胞;一旦突變，調節性 T 細胞就會 “失活” 或數量銳減，導緻免疫 “刹車失靈”，免疫系統瘋狂攻擊腸道、内分泌腺、皮膚等自身器官，患者往往需終身依賴免疫抑制藥物，且預後極差。這一發現首次将 “自身免疫疾病” 與 “特定基因” 直接關聯，為理解免疫耐受的分子機制提供了關鍵線索。
3. 三人合力：構建 “細胞 - 基因” 的完整耐受閉環
2003 年，坂口志文團隊将兩項研究成果串聯，完成了 “外周免疫耐受” 的最後一塊拼圖。他們通過實驗證明：Foxp3 基因是調節性 T 細胞發育與功能的 “主控開關”—— 缺乏 Foxp3 基因的小鼠，無法産生正常的調節性 T 細胞，會迅速出現全身性自身免疫反應;而向這些小鼠體内注入攜帶正常 Foxp3 基因的調節性 T 細胞後，自身免疫症狀能顯著緩解。
這一研究不僅确認了調節性 T 細胞與 Foxp3 基因的 “因果關系”，更構建了從 “細胞功能” 到 “基因調控” 的完整外周免疫耐受理論：Foxp3 基因決定調節性 T 細胞的生成與活性，調節性 T 細胞則在 peripheral 組織中執行免疫 “刹車” 功能，三者共同守護人體免疫平衡。
三、臨床意義：從基礎研究到治病救人的 “轉化革命”
三位科學家的發現，不僅是免疫學理論的重大突破，更直接推動了疾病治療的 “技術革新”，為多個醫學領域帶來新希望：
1. 自身免疫疾病：“修複刹車” 替代 “壓制免疫”
過去，自身免疫疾病的治療多依賴 “廣譜免疫抑制劑”—— 通過整體壓制免疫系統來緩解症狀，但會導緻患者免疫力下降、易感染。而基于調節性 T 細胞的療法，可通過 “補充功能性調節性 T 細胞”“修複 Foxp3 基因缺陷” 等精準方式，恢複免疫 “刹車” 功能，既緩解自身免疫反應，又不損傷正常免疫防禦。目前，針對 1 型糖尿病、系統性紅斑狼瘡的調節性 T 細胞療法已進入臨床試驗階段，部分患者實現了 “減少免疫抑制劑用量” 的突破。
2. 癌症治療：“松開刹車” 激活抗腫瘤免疫
腫瘤細胞常通過 “誘導調節性 T 細胞聚集”，在腫瘤微環境中形成 “免疫抑制區”—— 相當于給免疫系統踩下 “過度刹車”，導緻免疫細胞無法攻擊腫瘤。基于外周免疫耐受理論，科學家開發出 “靶向清除腫瘤微環境中調節性 T 細胞” 的療法：通過藥物減少調節性 T 細胞數量，或抑制其功能，從而 “松開刹車”，恢複免疫細胞的抗腫瘤活性。目前，這類療法已與 PD-1 抑制劑等免疫檢查點藥物聯合使用，顯著提升了黑色素瘤、肺癌等癌症的治療效果。
3. 器官移植：“平衡刹車” 降低排斥反應
器官移植後，受體免疫系統會将移植器官視為 “外敵” 發起攻擊(排斥反應)，需長期使用免疫抑制劑。而調節性 T 細胞療法為 “誘導免疫耐受” 提供了新方案：通過向受體輸注供體來源的調節性 T 細胞，可在不影響整體免疫的前提下，讓受體免疫系統 “耐受” 移植器官，減少排斥反應發生率，降低免疫抑制劑的副作用。目前，腎髒移植、心髒移植的調節性 T 細胞輔助治療已在動物實驗中取得成功，臨床轉化前景廣闊。
四、諾獎委員會評價：“改變人類對免疫的認知，守護千萬患者健康”
“他們的發現徹底改變了我們對免疫系統運作機制的理解，解釋了為何大多數人不會患上嚴重的自身免疫疾病。” 諾貝爾獎委員會主席歐萊・卡珀在頒獎詞中強調，布倫科、拉姆斯德爾與坂口志文的研究，不僅回答了免疫學領域的核心科學問題，更以 “從基礎研究到臨床轉化” 的完整路徑，為人類健康帶來了切實福祉。
從 1995 年發現調節性 T 細胞，到 2001 年鎖定 Foxp3 基因，再到 2003 年構建完整理論閉環，三位科學家用近十年的研究，層層揭開了外周免疫耐受的奧秘。如今，他們的成果已成為免疫學教科書的核心内容，更持續推動着疾病治療的創新 —— 這正是基礎科學的力量：看似遙遠的 “機制探索”，終将成為守護人類健康的 “堅實基石”。
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